Почему возникает гиперпролактинемия, её признаки и последствия, лечение

• Роль пролактина в организме
• Причины патологии
• Клинические проявления
• Диагностика гиперпролактинемии
• Лечение
• Планирование беременности

Гиперпролактинемия — термин, означающий повышенную концентрацию гормона пролактина в сыворотке крови.  Синдром гиперпролактинемии — это комплекс симптомов, возникших на фоне стойкой гиперпролактинемии, наиболее характерные признаки которого — нарушения функции репродуктивной системы.

Роль пролактина в организме

Пролактин представляет собой многофункциональный гормон. Нормальное содержание гормона в сыворотке крови составляет от 5 до 25 нг/мл. Уникальность его заключается, прежде всего, в том, что, в отличие от других гипофизарных гормонов, синтез и секреция происходят не под влиянием рилизинг-гормонов, а спонтанно и в большом количестве, и поддержание необходимого уровня осуществляется подавляющим воздействием гипоталамуса.

Пролактин, существуя в организме в различных изомерных формах (моно-, ди- и тримерная), отличающихся молекулярной массой и степенью активности, способен выполнять функции как гормона, так и нейропептида, благодаря чему является одним из биологических регуляторов репродуктивных процессов. Однако этим его функция не исчерпывается. Он участвует также в регуляции большинства процессов обмена веществ, функционирования иммунной системы, психологического поведения, стимулирует ангиогенез и т.д.

Продукция гормона осуществляется преимущественно клетками передней доли гипофиза (аденогипофиз) лактотрофами. Кроме того, он частично продуцируется шишковидной железой и нервными клетками головного мозга, вилочковой железой, плацентарными клетками и децидуальной тканью плаценты, клетками миоиметрия, половыми и молочными железами, а также некоторыми другими тканями. Гормон секретируется в пульсирующем ритме, его концентрация в течение дня меняется, но не зависит от смены дня и ночи, то есть от циркадного ритма.

В эмбриональный период в гипофизе он обнаруживается с 5-й – 7-й недели. Начиная с 20-й недели происходит прогрессивное увеличение, а после рождения ребенка — постепенное снижение концентрации до нормального уровня к 4-й – 6-й неделе. Содержание пролактина в сыворотке женщины во время беременности и грудного кормления повышается до 320 нг/мл.

В сложном нейроэндокринном контроле продукции и секреции гормона принимают участие другие гормоны, нейромедиаторы, биологически активные белковые молекулы центральной и периферической нервной системы (нейропептиды).

Стимулируется выработка пролактина преимущественно эстрогенами, в том числе и плацентарными, а также тиреотропин-рилизинг-гормоном, окситоцином, соматотропным гормоном, ангиотензином-II, серотонином, в несколько меньшей степени —  избыточным содержанием тестостерона и многими другими. Основной ингибирующий эффект оказывает дофамин (вырабатывается в гипоталамусе).

Главное биологическое влияние гормона сказывается на репродуктивной системе.

У женщин

В женском организме он:

• участвует в регуляции роста молочных желез;
• способствует полноценному созреванию женских половых клеток (ооцитов) и фолликулов в яичниках, а также нормальному функционированию желтого тела и синхронизации фолликулярного созревания и овуляции;
• способствует поддержанию равновесного состояния между эстрогенными рецепторами и рецепторами лютеинизирующего гормона, участвует в подготовке к лактации молочных желез путем стимуляции развития секреторных структур;
• регулирует состав амниотической жидкости и ее объем путем контроля транспорта ионов и молекул воды через амниотическую оболочку;
• усиливает выработку молока молочными железами после родов, способствуя синтезу молочных белков и жиров.

Гиперпролактинемия у женщин приводит к снижению степени чувствительности гипоталамуса к эстрогенам. В результате этого подавляется пульсирующая секреция гонадотропин-рилизинг-гормона, а значит и лютеинизирующего гормона (ЛГ) передней доли гипофиза, блокируются рецепторы ЛГ в яичниках, подавляется овариальная ароматаза, зависящая от фолликулостимулирующего гормона, в результате чего снижается продукция эстрогенов.

Последнее, соответственно, ведет к снижению стимулирующиего эффекта (по типу позитивной обратной связи) эстрогенов на процесс секреции гонадотропных гормонов.

Также возможно подавление в гранулезных клетках яичников процессов синтеза прогестерона, нарушение регуляции секреции и метаболизма андрогенов надпочечниками, что является причиной развития симптоматики гиперандрогении в виде гирсутизма и высыпаний акне.

У мужчин

В организме мужчин в норме пролактин:

• потенцирует эффекты воздействия лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза, направленных на регуляцию, восстановление и поддержание процессов сперматогенеза;
• способствует увеличению массы семенных канальцев и яичек в целом, повышает в них процессы обмена веществ;
• стимулирует секреторную функцию предстательной железы за счет торможения трансформации тестостерона в дигидротестостерон;
• регулирует энергетический метаболизм в сперматозоидах, благодаря чему осуществляется регуляция всеми физиологическими процессами в них, особенно подвижность после эякуляции и активность движения в направлении яйцеклетки.

Хроническая длительно некомпенсированная гиперпролактинемия у мужчин способна вызвать такие последствия, как расстройства в интимной близости, особенно в ослаблении либидо, снижение уровня тестостерона в крови и нарушение его трансформации в дигидротестостерон, нарушение качества и количества спермы.

В организме, как женщин, так и мужчин, пролактин также принимает участие в регуляции водно-электролитного, углеводного и жирового обменов, снижение или повышение его уровня может приводить к снижению степени ответной реакции иммунной системы.

Как лечить гиперпролактинемию? Выбор метода лечения зависит от причин заболевания.

Причины патологии

По своему происхождению это расстройство является чрезвычайно разнородным, поскольку встречается как в условиях физиологического состояния организма, так и при приеме различных фармакологических средств, а также в связи с патологическими состояниями нейроэндокринной системы или другой очаговой или системной патологией. Причины гормональной гиперсекреции объединены в 3 большие группы:

1. Физиологические состояния организма.
2. Патологические изменения органов и систем.
3. Фармакологические средства и некоторые другие.

Физиологические причины гиперпролактинемии

В обычных (физиологических) условиях увеличение содержания пролактина в крови может возникать:

• при половом акте (у женщин) и механическом раздражении сосков молочных желез, а также во второй фазе менструального цикла;
• во время умственных и физических стрессовых состояний;
• во время сна;
• при физических нагрузках, например, гимнастических упражнениях, беге и т. д.;
• при проведении различных медицинских манипуляций (даже забор крови из вены);
• во время беременности и в первые 2-3 недели послеродового периода, а также при грудном кормлении (акт сосания);
• в случае приема продуктов питания с преимущественным содержанием белков;
• во время гипогликемических состояний.

Патологические изменения в организме

Распространенность гиперпролактинемии, связанной с патологическими причинами, на 1 000 населения составляет около 17 человек. К основным патологическим состояниям относятся:

1. Поражения гипоталамической области мозга — различные псевдоопухолевые образования и опухоли, метастазы из других органов, повреждения хирургического и лучевого характера, сосудистые заболевания, в том числе артериовенозные пороки, системная патология инфильтративного характера (сифилис, саркоидоз, туберкулез, гистиоцитоз и др.).
2. Патология гипофиза — пролактинома, гормонально активные и смешанные аденомы, киста, псевдоопухоли и неактивные в гормональном отношении опухоли внутриселлярной (область диафрагмы, частично фиксирующей гипофиз) и околоселлярной областей, синдром “пустого” турецкого седла, лимфоцитарный гипофизит, травматические повреждения и оперативные вмешательства на черепе в области турецкого седла.

К другим состояниям, приводящим к развитию патологии, относят:

• мастит, травматические повреждения и хирургические манипуляции в области грудной клетки и подложечной области, опоясывающий лишай, простой герпес, ожоги в области грудной клетки, межреберная невралгия;
• поликистоз яичников и эстрогенпродуцирующие опухоли;
• алкогольная и идиопатическая гиперпролактинемия;
• эндометриоз и миоматоз матки;
• цирроз и фиброз печени; хроническая печеночная и почечная недостаточность;
• бронхолегочный рак и опухоль почки (гипернефрома) — очень редко;
• приступы эпилепсии;
• врожденное нарушение функции коры надпочечников и надпочечниковая недостаточность;
• гипертиреоз и первичный некомпенсированный гипотиреоз;
• хронический простатит и системная красная волчанка.

Классификация заболевания

В соответствии с классификацией, в основе которой лежит причинный фактор, различают следующие формы гиперпролактинемии:

1. Первичный гиперпролактинемический гипогонадизм.
2. Вторичные, которые развиваются на фоне соматических заболеваний и других различных эндокринных нарушений.

Гиперпролактинемический гипогонадизм является самостоятельным нейроэндокринным  заболеванием, выделенным в отдельную нозологическую форму, в которую входят:

• Аденомы гипофиза, секретирующие пролактин (пролактиномы).
• Функциональная, или идиопатическая гиперпролактинемия.

Пролактиномы

Пролактиномы представляют собой наиболее распространенные (в среднем 40%) гормонально активные опухоли гипофиза и наиболее часто встречаются у женщин репродуктивного возраста. В своем большинстве (около 90%) они имеют доброкачественный характер. В редких случаях эти опухоли обладают склонностью к инфильтративному агрессивному росту, устойчивостью к лечению, сдавлению жизненно важных структур мозга.

В соответствии с размерами пролактиномы подразделяются на макропролактиномы (более 1 см в диаметре) и микропролактиномы (менее 1 см). Последние, даже в случае отсутствия патогенетически направленной терапии, обычно (до 97%) с течением времени в размерах не увеличиваются.

Гиперпролактинемия функциональная

Это форма патологии, причина которой до конца не выяснена, встречается у 35% женщин с синдромом поликистозных яичников. Она может быть связана с макропролактинемией, аутоиммунными антителами к лактотрофам и характеризуется:

• постоянно умеренно повышенным (о 25 нг/мл до 80 нг/мл) уровнем пролактина в крови;
• отсутствием аномальных изменений турецкого седла и околоселлярной области (по результатам компьютерной или магниторезонансной томографии).

Большинство авторов считают эту форму наиболее частой среди всех гиперпролактинемий. Предположительно, её этиологическим фактором является расстройство контроля продуцирования гормона на уровне гипоталамуса. В то же время, отдельными авторами подчеркивается определенная роль некомпенсированного первичного гипотиреоза и отрицательных эмоций, особенно у детей и, особенно среди девочек в период полового созревания. Не исключается также и аутоиммунная причина нарушений этой формы.

Скрытая гиперпролактинемия

Кроме того, некоторыми исследователями выделяется такая форма заболевания, как транзиторная (временная, быстропроходящая), или скрытая гиперпролактинемия, которая встречается среди женщин с регулярным менструальным циклом.

Она проявляется только головными болями мигренозного характера, головокружением, повышением артериального давления.

У половины женщин с этой формой симптоматика сходна с вегетативно-сосудистыми расстройствами. Транзиторные повышения концентрации пролактина нередко приводят к недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, ановуляции и бесплодию.

Фармакологические средства

Фармакологическими средствами, вызывающими гиерпролактинемию, является большое количество препаратов совершенно различных групп и механизма действия. Они применяются в целях лечения заболеваний сердца и сосудов, психических заболеваний, депрессивных и стрессовых состояний, для лечения патологии пищеварительного тракта, а также для контрацепции и устранения болевого синдрома.

Основные группы препаратов:

• группа анестезирующих и наркотических средств, таких как морфин, кокаин, опиаты, героин, а также антагонисты опиатных рецепторов (Налтрексон, Налоксон);
• противорвотные (Домперидон, Метоклопрамид) и средства нейролептического/антипсихотического действия, являющиеся блокаторами дофаминовых рецепторов (Галоперидол, Дроперидол, Сульпирид, Мезоридазин, Хлорпромазин, Фторфеназин и др.);
• препараты, подавляющие синтез дофамина (Кардиодопа, Метилдопа, Допегит и др.);
• стимуляторы серотонинергической системы (Амфетамины и Галюциногены);
• антигистаминные, противосудорожные и трициклические антидепрессанты (Доксепин, Амитриптилин и др.;
• блокаторы H₂ – рецепторов, используемые, например, для лечения язвенной болезни — Циметидин и Ранитидин;
• препараты нейропептидного происхождения (Церебролизин, Семакс);
• оральные контрацептивы или их отмена;
• гипотензивные препараты (Резерпин) и антагонисты кальция, или блокаторы кальциевых каналов различных групп и разных поколений — Нифедипин, Изоптин, Верапамил, Дилтиазем и многие другие.

Фармакологические причины являются симптоматической формой, к которой также относят гиперпродукцию пролактина психогенного и нервно-рефлекторного, алкогольного, профессионально-спортивного характера, а также сочетанную и бессимптомную формы синдрома.

Клинические проявления

Клиническая картина патологии колеблется в широких пределах — от отсутствия симптоматики, когда заболевание обнаруживается в результате случайных обследований, до полной развернутой картины, когда симптомы гиперпролактинемии манифестируют репродуктивные, сексуальные, метаболические, эмоционально-личностные расстройства и даже наличие объемного образования в гипоталамо-гипофизарной области головного мозга. Среди женщин чаще встречаются микропролактиномы.

Основные проявления гиперпролактинемии у женщин:

1. Различные нарушения менструального цикла (у 90%) от опсоменореи или олигоменореи до аменореи, которые и являются главной причиной обращения к гинекологу. Особенно эти нарушения проявляются после стрессовых ситуаций, а возникновение аменореи очень часто происходит на фоне отмены орального контрацептивного препарата, начала половой жизни, родов или прерывания беременности.
2. Частые самопроизвольные аборты на ранних сроках беременности и бесплодие в связи с отсутствием циклов овуляции или более короткой лютеиновой фазой.
3. Галакторея, представляющая собой выделение молока из сосков, которое не связанно с грудным кормлением. Она встречается у 80% женщин с избыточным содержанием пролактина и развивается при достаточном содержании в крови эстрогенов.
   Галакторея может быть различной степени (классификация ВОЗ): I степень — при сильном надавливании на сосок выделяются отдельные капли, II — выделение обильных капель или струйное истечение молока происходит при незначительном сдавлении соска, III — самопроизвольное истечение молочных выделений.
4. Снижение полового влечения и фригидность (отсутствие оргазма).
5. Симптоматика гиперандрогении в виде угревых высыпаний и умеренного гирсутизма (рост волос на лице, вокруг сосков, в области белой линии живота, на конечностях). Однако эти симптомы встречаются не более чем у 25% женщин.
6. Головокружение, головные боли, мигренозные приступы, предменструальный синдром.
7. Мастодиния и масталгия.
8. При длительном отсутствии лечения — ощущение болей в суставах и костях, обусловленных вымыванием кальция из костной ткани (остеопения), снижением её плотности и развитием остеопороза.
9. Ухудшение зрения в связи со снижением остроты и ограничением полей зрения при наличии макропролактиномы, что обусловлено давлением опухоли на перекрест зрительных нервов.
10. Умеренная инволюция наружных половых органов и гипоплазия матки при длительном отсутствии коррекции.
11. Ожирение и инсулинорезистентность.
12. Психоэмоциональные расстройства и неспецифические субъективные ощущения — нарушения сна и депрессивные состояния, неопределенные боли в области сердца (кардиалгия), ухудшение памяти, общая слабость.

Может ли гиперпролактинемия вызвать выпадение волос?

Значительное выпадение волос является одним из симптомов этой патологии. Оно обусловлено гормональным дисбалансом, особенно нарушением соотношения эстрогенов и андрогенов, и нарушением питания волосяных луковиц.

Симптомы заболевания у мужчин

Гиперпролактинемии у мужчин, в отличие от женщин, встречается значительно реже и проявляется следующей симптоматикой:

1. Отсутствием или снижением потенции и полового влечения (от 50 до 85%).
2. Истинной патологической гинекомастией (у 6-22%), при которой увеличение грудных желез связано с увеличением непосредственно их ткани, а не жировой клетчатки. Развитие гинекомастии проходит 3 стадии: пролиферирующую, которая длится около 4-х месяцев и является обратимой в результате консервативного лечения; промежуточную, длящуюся до 12 месяцев — обратному развитию поддается с трудом и достаточно редко; фиброзную, характеризующуюся развитием фиброзной ткани и отложением жировой клетчатки — обратное развитие невозможно.
3. Уменьшением выраженности вторичных половых признаков (у 3-20%).
4. Бесплодием, связанным с уменьшением количества спермы (олигоспермия) или/и её качества (3,5-14%).
5. Галактореей (у 0,5-8%).
6. 5-й – 11-й пункты симптомов, описанных у женщин.

У детей пролактиномы развиваются очень редко, причем  чаще это макропролактиномы, приводящие к задержке роста ребенка, к замедлению полового развития, к головным болям, к галакторее, первичной аменорее у девочек и гинекомастии у мальчиков.

Диагностика гиперпролактинемии

Диагноз устанавливается на основании анамнеза заболевания и вышеописанной клинической картины и подтверждается посредством лабораторных исследований.

Главным критерием диагностики является 2 – 3-х кратное (как минимум) определение содержания пролактина в сыворотке крови.

В случае предположения о влиянии фармакологических препаратов необходима их отмена, если это возможно, и повторение исследования через трое суток.

Интерпретация результатов лабораторных анализов представляет собой определенные сложности в связи со значительными колебаниями уровня гормона в крови при нервно-психических, физических нагрузках и т. д. Даже при правильном соблюдении всех условий по сдаче крови показатели у одного и того же пациента могут значительно отличаться.

Повторные исследования крови позволяют более достоверно диагностировать патологию и, в ряде случаев, ее причину, которая приблизительно ассоциируется с результатами анализов. Так, при наличии микропролактиномы концентрация пролактина превышает 250 нг/мл, макропролактиномы — 500 мг/мл, гипофизарной макроаденомы — 200 нг/мл, идиопатической гиперпролактинемии, гипофизарной микроаденомы и неактивной макроаденомы — меньше 200 нг/мл, фармакологической причины — от 25 до 200 нг/мл, при беременности и кормлении грудью — от 200 до 320 нг/мл.

Значительное повышение уровня пролактина при отсутствии гипофизарной опухоли может свидетельствовать в пользу наличия двух и более причинных факторов, например, сочетания печеночно-почечной недостаточности с приемом Метоклопрамида.

Для уточнения причины заболевания необходимо проведение рентгенографии черепа или компьютерной томографии (КТ) с прицелом на турецкое седло, но наиболее информативным методом является магниторезонансная томография (МРТ). Кроме того, исследуется минеральная плотность костей с помощью денситометрии, проводятся другие лабораторные анализы (содержание в крови половых гормонов, гормонов щитовидной железы и надпочечников), исследуется функция других органов и систем.

Также рекомендуется проведение целенаправленных консультаций окулиста (в целях выявления изменений на глазном дне, определения остроты и полей зрения), эндокринолога и, при необходимости, уролога, нефролога (почками выводится из организма около ¼ пролактина), пульмонолога, гастроэнтеролога.

Лечение гиперпролактинемии

Выявление избыточного содержания гормона в крови не во всех случаях требует проведения лечения. Показания к проведению лечения определяются строго индивидуально для каждого пациента.

Оно не показано при наличии только физиологических причин, а также причин, обусловленных пониженной функцией щитовидной железы, печеночной и почечной недостаточностью. Если предполагается, что гиперпролактинемия спровоцирована приемом лекарственного препарата, необходима, прежде всего, его отмена или замена альтернативным средством (если это возможно).

При наличии пролактином и других опухолей может быть выбран  медикаментозный или, в исключительных случаях (отсутствие эффекта от лекарственной терапии или ее непереносимость, злокачественная пролактинома, сдавление перекреста зрительных нервов, которое не поддается консервативной терапии и т. д.), хирургический, лучевой, химиотерапевтический, комбинированный метод.

Предпочтение в большинстве случаев отдается первому, поскольку остальные способы лечения связаны с повреждением соседних структур мозга, рецидивами заболевания, развитием гипопитуитаризма,  повреждением зрительных нервов, некрозом ткани мозга и др.

Цель медикаментозной терапии при наличии гормонсекретирующих опухолей:

1. Нормализация содержания в крови активных форм пролактина.
2. Быстрая коррекция неврологических расстройств, вызванных макропролактиномой.
3. Стабилизация роста микропролактиномы.
4. Уменьшение величины опухоли для облегчения радикального оперативного вмешательства.
5. Восстановление менструального цикла и способности к оплодотворению/зачатию.
6. Устранение обменных и эндокринных нарушений и расстройств эмоционально-личностного характера.
7. Лечение функциональной гиперпролактинемии.
8. Как дополнительное средство лечения при наличии смешанной формы гипофизарной аденомы.

Патогенетически обоснованными являются различные схемы лечения препаратами, представляющими собой производные алкалоидов спорыньи или трициклические неэрголиновые производные. Эти средства обладают стимулирующим действием на дофаминовые рецепторы (агонисты дофамина).

К первым относятся Достсинекс, Бромокриптин и другие дофаминовые агонисты, ко вторым — Норпролак. Препарат Достинекс при гиперпролактинемии, например, характеризуется избирательным воздействием на дофаминовые D₂-рецепторы клеток, секретирующие пролактин, и длительным эффектом. Снижение уровня гормона в крови достигается уже приблизительно через 3 часа после приема препарата и сохраняется на протяжении 1 – 4-х недель.

Поэтому терапевтические схемы подбираются индивидуально, начиная с двух раз в сутки по 0,25 мг на протяжении 1 месяца, после чего проводится контрольное исследование крови на содержание пролактина и решение вопроса о дальнейшей коррекции дозировок.

Планирование беременности

При эффективности агонистов дофамина восстановление менструального цикла и способность к зачатию происходит достаточно быстро. Поэтому, если беременность нежелательна, рекомендуется воспользоваться барьерными контрацептивами.

Женщины с микропролактиномой в периоде пременопаузы, не планирующие беременность,  в целях профилактики развития остеопороза могут применять и оральные контрацептивы, однако в этом случае не исключен рост опухолевого образования.

Несмотря на то, что отрицательное влияние на плод основных препаратов (Бромокриптин и Достинекс) не выявлено, тем не менее, рекомендуется прекращение их приема за 1 месяц до планируемой беременности.