Стимуляция овуляции: как, чем и зачем ее проводят?

• Искусственная стимуляция
• Применение средств народной медицины
• Медикаментозная стимуляция
  • Клостилбегит (кломифена цитрат)
  • Летрозол (фемара)
  • Гонадотропины
  • ХГЧ
  • Дидрогестерон
• Негативные последствия

Одним из основных методов лечения бесплодия является медикаментозная стимуляция овуляции, задача которой заключается в обеспечении роста и созревания фолликулов до преовуляторного состояния. В последующем вводятся препараты, являющиеся пусковым фактором процессов окончательного созревания ооцита и овуляции.

Искусственная стимуляция овуляции в общих чертах

К настоящему времени определены и продолжают уточняться многие причины бесплодия, разрабатываться и совершенствоваться варианты достижения беременности, как посредством контролируемой индукции процессов овуляции, так и с помощью современных технологий репродукции в программах различных методик экстракорпорального оплодотворения.

Стимуляция овуляции необходима в тех случаях, когда причиной бесплодия является отсутствие выхода из яичника зрелой яйцеклетки (ановуляторные циклы) в основном при наличии синдрома поликистозных яичников. Последний представляет собой полиэтиологичное эндокринное нарушение, обусловленное как наследственными причинными факторами, так и факторами внешней среды.

Синдром поликистозных яичников проявляется поликистозной морфологией яичников, нарушениями овуляторной и/или менструальной функций и симптоматикой гиперандрогении. Стимуляция  проводится только после обследования и исключения других факторов бесплодия, таких как мужской и трубно-перитонеальный.

Читайте также: Мужское бесплодие

Контролируемая индукция овуляторного процесса, основным препаратом в схеме которой является Кломифена цитрат, или Клостилбегит (таблетки для стимуляции овуляции), может завершиться зачатием естественным путем, внутриматочным введением спермы (внутриматочная инсеминация) или забором фолликулов посредством трансвагинальной пункции для дальнейшего проведения искусственного экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) ооцитов. При этом препараты для стимуляции овуляции при ЭКО применяются в основном те же, что и для такового в целях естественного (или путем искусственной инсеминации) зачатия.

Целесообразность применения средств народной медицины

Литература по народной медицине, многие интернет-сайты и даже некоторые гинекологи дают советы по борьбе с бесплодием, в которых предлагается стимуляция овуляции народными средствами.

В народной медицине еще до развития научно доказанных методов борьбы с бесплодием существовали рекомендации по использованию в этих целях отдельных лекарственных трав и сборов, специального гинекологического массажа и т. д. Составление таких рецептов было чисто эмпирическим и не учитывало причин возникновения бесплодия.

И в настоящее время для этих целей предлагаются, например, экстракт якорцев стелющихся, отвары и настои шалфея, боровой матки, лепестков розы, отвары адамова корня, семян подорожника, листьев радиолы четырехчленной, травы спорыша, смесь мякоти алоэ с топленым маслом и медом и др.

Народные методы также рекомендуют витамины, преимущественно “E” и “C”, готовые витаминные комплексы с макро- и микроэлементами, настои лекарственных растений, содержащих витамины, ароматические ванны или массажи живота с эфирными маслами лаванды, шалфея, кипариса, базилика, аниса, сандалового дерева, розы и т. д.

Некоторые лекарственные травы для стимуляции овуляции содержат вещества, возможно, оказывающие определенный эффект при бесплодии. Однако чаще всего механизм воздействия и точки приложения в организме содержащихся в них активных ингредиентов изучены недостаточно, а дозировка их не определена.

Кажущаяся в некоторых случаях эффективность их применения обычно связана со случайностями. Так, например, если была проведена стимуляция овуляции при мультифокальных яичниках, которые ошибочно были диагностированы как поликистозные.

Мультифокальные, или мультифолликулярные яичники могут быть выявлены при проведении ультразвукового исследования и представляют собой один из нормальных эхографических вариантов в естественном цикле на 5-й – 7-й день менструального периода. Они имеют значительное эхографическое сходство с поликистозом яичников, но отличаются нормальными размерами последних и значительно меньшим числом (обычно не более 7 -8) фолликулов.

Это состояние встречается при гипогонадотропной аменорее, а также как физиологическое состояние у женщин, особенно длительно принимающих комбинированные оральные контрацептивы, у девушек в период полового созревания. Нередко такую эхографическую картину и принимают за формирующийся или уже имеющийся синдром поликистозных яичников и назначают лечение.

В то же время, мультифолликулярные яичники сами по себе являются вариантом нормы и не могут быть непосредственной причиной бесплодия или нарушений менструального цикла. В целях дифференциальной диагностики необходимо учитывать наличие общих внешних изменений (гирсутизм, ожирение и т. д.), а также результаты дополнительных исследований на гормоны — содержание в крови тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и инсулина.

Медикаментозная стимуляция овуляции при поликистозе яичников

Смысл лечения заключается в восстановлении овуляторных циклов. Подготовка к проведению лечения включает обследование с целью исключения трубной-перитонеального и мужского факторов как причин бесплодия. Повышенные индексы массы тела и свободного тестостерона, аменорея, увеличенные размеры яичников являются неблагоприятными прогностическими факторами для применения методики контролируемой индукции.

При подготовке женщины определенное прогностическое значение имеет исследование крови на содержания ингибирующего вещества Мюллера, или антимюллеровского гормона (АМГ). Синтез этого гормона происходит в зернистых клетках растущих фолликулов. Он снижает их чувствительность к влиянию фолликулостимулирующего гормона и подавляет рост премордиальных фолликулов, являющихся функциональным резервом. Последний снижается с увеличением возраста.

АМГ позволяет оценивать функциональный резерв яичников и решать вопрос о целесообразности проведения стимуляции овуляции, а также дифференцированно подбирать и подготавливать женщин к проведению ЭКО. Ответная реакция женского организма на стимуляцию при низком АМГ значительно хуже, по сравнению с женщинами с нормальным показателем этого гормона.

Изменение концентрации антимюллеровского гормона во время контролируемой индукции дает возможность определять степень риска развития синдрома гиперстимуляции.

В качестве подготовки к зачатию необходимы терапевтическая модификации образа жизни, включающая рекомендации по соблюдению определенной диеты, физические упражнения, лечение ожирения, которые должны быть осуществлены до начала проведения овуляционной индукции. Это объясняется тем, что у женщин с высоким индексом массы тела андрогенные гормоны вырабатываются в избыточном количестве. Кроме того, меры подготовки включают также такие лекарства, как фолиевая кислота и ее производные, отказ от курения.

С помощью каких препаратов проводится стимуляция овуляции?

Под влиянием одного из назначенных гормональных препаратов происходит стимуляция роста и созревания доминирующего фолликула. Иногда возможно созревание нескольких фолликулов. После этого вводятся препараты, способствующие выходу созревшей яйцеклетки из фолликула и подготовке эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

В этих целях по разработанной программе используются, в основном, следующие препараты для стимуляции овуляции и подготовки эндометрия:

• Клостилбегит;
• Летрозол;
• Гонал-Ф или Пурегон;
• Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ);
• Дидрогестерон.

Как проходит стимуляция овуляции?

В подборе программы учитываются возраст женщины, ее индекс массы тела и наличие других факторов бесплодия. При проведении циклов индукции проводятся наблюдения для выявления появления менструальной крови у женщин с предшествующей аменореей, лабораторные исследования среднего увеличения лютеинизирующего гормона в цикле, повышения концентрации прогестерона в период предполагаемой средней фазы лютеинизациии, ультразвуковые исследования, как  правило, ежедневные, особенно с 10 дня цикла.

Все это необходимо в целях контроля ответной реакции яичников в плане созревания и выхода яйцеклетки или наступления беременности. Осуществляется стимуляция овуляции в домашних условиях, но при систематическом амбулаторном наблюдении и обследовании.

Клостилбегит (кломифена цитрат)

Клостилбегит служит средством первой линии. Препарат, активный компонентом которого является кломифен цитрат, выпускается в таблетках по 50 мг.

Схема стимуляция овуляции Клостилбегитом заключается в следующем. Прием препарата начинается со 2-го – 5-го дня естественного или стимулированного менструального цикла. В случае аменореи начало приема кломифена цитрата возможно в любой день. Его стартовая дневная доза обычно составляет 50 мг, курсовой прием — 5 дней. При отсутствии эффекта используется вторая схема, в соответствии с которой ежедневная дозировка Клостилбегита составляет уже 100 мг при той же курсовой длительности.

Сколько раз можно проводить стимуляцию овуляции цитратом кломифена?

Максимальная дневная доза не должна превышать 150 мг препарата. Такое лечение может осуществляться на протяжении не более шести циклов предполагаемой овуляции. Однако, как правило, в большинстве случаев (85%) возникает беременность уже в первые 3-4 месяца после проведения терапии кломифеном.

Механизм действия Клостилбегита, являющегося препаратом выбора при синдроме поликистозных яичников, обусловлен его соединением с рецепторами эстрогенов и их блокировкой, следствием чего (в результате положительной обратной связи) возникает повышенная секреция гипофизарных гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего). Это, в свою очередь, вызывает фолликулярную гормональную активность с последующими формированием лютеинового тела и стимуляцией его активности.

К сожалению, резистентность к препарату составляет около 30% женщин, и эффективность лечения кломифеном достигает лишь 70-80%, а частота оплодотворения на один цикл — всего 22%. Особенно невысока результативность среди женщин с очень низкой массой тела.

Большинством авторов такие результаты объясняются антиэстрогенным эффектом препарата, в результате которого происходят:

• снижение кровотока в матке в период имплантации оплодотворенной яйцеклетки и ранней лютеиновой фазы;
• нарушение созревания и роста эндометрия, являющегося одной из самых важных мишеней антиэстрогенного эффекта;
• недоразвитость стромы и желез эндометрия и уменьшение толщины последнего;
• повышение вязкости цервикальной слизи и уменьшение ее количества.

Особенно эти отрицательные эффекты проявляются при использовании высоких дозировок препарата или длительном его применении. Недостаточные зрелость и толщина слизистой оболочки матки к моменту развития овуляции при ее индукции Клостилбегитом могут являться причиной невысокого процента беременностей и высокого числа ее невынашиваний.

В связи с этим, если в первые четыре месяца после стимуляции овуляции беременность не наступила, дальнейшее применение Клостилбегита бессмысленно. Эта процедура прекращается и тактика лечения меняется.

Летрозол (Фемара)

Ранее в целях лечения женщин с раком молочной железы, находящихся в постменопаузальном возрасте, рекомендовался прием Летрозола. В последние годы Летрозол для стимуляции овуляции стал, наряду с Клостилбегитом, препаратом первой линии и является альтернативой последнему. Он назначается при неэффективности Клостилбегита или при наличии противопоказаний к его применению.

Препарат выпускается в таблетках по 2,5 мг. В целях индукции овуляторного процесса цикл терапии Летрозолом назначается с 3-го дня менструального цикла. Длительность приема составляет 5 дней. Схемы дозировок различны — большинством авторов рекомендованы дозировки по 2,5 мг в день, другими — по 5 мг.

Летрозол характеризуется умеренным антиэстрогенным воздействием, благодаря чему после его приема происходят повышение продукции гипофизом фолликулостимулирующего гормона и стимуляция овуляторного процесса. Однако, по сравнению с Клостилбегитом,  его антиэстрогенный эффект менее глубокий и короче по длительности.

Препарат также улучшает толщину и другие показатели состояния слизистой оболочки матки, способствует повышению чувствительности яичников к фолликулостимулирующему гормону. Это дает возможность в 3 раза снизить необходимую дозу введения фолликулостимулирующего гормона в схемах индукции с применением последнего. Кроме того, во время его приема побочные эффекты наблюдаются очень редко и выражены незначительно.

Стимуляция овуляции гонадотропинами

В случаях резистентности к кломифен цитрату или при отсутствии условий к его применению назначаются препараты фолликулостимулирующего гормона гипофиза Гонал-Ф или Пурегон, которые выпускаются для подкожного или внутримышечного введения. Они относятся к средствам контролируемой индукции второй линии.

Существуют различные схемы применения этих препаратов. Стимуляция овуляции Гоналом или Пуригоном проводится с первого дня менструации или предполагаемого дня менструации, или на 5 – 6-й день после отмены орального контрацептива. Индукция осуществляется семидневными циклами в количестве не более 6-и циклов. Результаты введения препарата в плане адекватности созревания фолликулов контролируются посредством ультразвукового исследования.

В соответствии с клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации введение гонадотропного гормона осуществляется в одном из режимов:

1. Step up, или режим постепенного ежедневного повышения (на 40-100%). За стартовую дозу принимаются 37,5-50 ME. При адекватном росте фолликулов через неделю исходная доза препарата при последующих циклах остается прежней. В случае же отсутствия их адекватной реакции через семь дней дозировка препарата в следующем цикле увеличивается на 50%. Такая схема введения Гонала или Пуригона при синдроме поликистозных яичников является наиболее предпочтительной, поскольку обеспечивает постепенный индивидуальный подбор минимально необходимой дозы препарата при минимальном риске осложнений.
2. Step down, или режим понижения. Программа предусматривает высокие стартовые дозы (100-150 ME) с последующим снижением дозировок. Этот протокол рекомендуется при низком АМГ, который свидетельствует о низком овариальном резерве (обычно у женщин, возраст которых превышает 35 лет), и объеме яичников менее 8 см³, при вторичной олигоменорее или аменорее, а также при наличии в анамнезе хирургических вмешательств на яичниках. Однако применение такого режима стимуляции ограничено, поскольку оно требует длительного клинического опыта специалиста.

ХГЧ при стимуляции овуляции

Препарат ХГЧ обладает эффектами лютеинизирующего гормона, секретируемого клетками передней доли гипофиза. Он применяется после индукции овуляции как пусковой фактор разрушения фолликула и выхода созревшей яйцеклетки. ХГЧ способствует также трансформации фолликула в желтое тело, повышению функциональной активности последнего в лютеиновую фазу менструального цикла, и участвует в создании условий для имплантации оплодотворенной яйцеклетки и в развитии плаценты.

Прегнил, действующим веществом которого и является ХГЧ, выпускается в виде лиофилизированного порошка в различных дозах в комплекте с растворителем. Вводится однократно внутримышечно в дозе 5 000-10 000 ME. Условиями для его введения, независимо от использованной схемы индукции, являются достижение:

1. Лидирующим фолликулом необходимого диаметра (не меньше 18 мм).
2. Толщины эндометрия 8 мм и больше.

Овуляция яйцеклетки может происходить из фолликулов, диаметр которых составляет 14 мм и больше. В целях поддержки лютеиновой фазы Прегнил можно вводить однократно по 1 500 ME каждые 3 дня в течение 10 дней.

Период наступления овуляции — 36-48 часов после введения препарата. В это время рекомендуется осуществление половых контактов или проведение искусственной инсеминации.

Дидрогестерон (Дюфастон)

Синтетический дидрогестерон выпускается в таблетках по 10 мг под торговым названием Дюфастон. Характерным для него является избирательное прогестагенное воздействие на эндометрий, что способствует наступлению в последнем секреторной фазы. В больших дозах дюфастон может вызывать подавление овуляторного процесса, но при применении обычных дозировок этого не происходит.

Дюфастон при стимуляции овуляции применяется по 10-20 мг дважды в сутки во второй фазе менструального цикла не меньше 18 дней с последующей ультразвуковой диагностикой беременности через 3 недели. Препарат можно применять совместно с Прегнилом или самостоятельно в целях поддержки лютеиновой фазы овуляторного процесса.

Негативные последствия стимуляции овуляции

Основными частыми негативными последствиями контролируемой индукции являются увеличение яичников, вздутие живота, неустойчивость настроения, неприятные субъективные ощущения в виде головных болей, приступообразных приливов жара.

Кроме того, возможны многоплодная беременность (не более 10%), внутриутробная гибель плода, особенно при многоплодии, самопроизвольный выкидыш, досрочные роды, трубная беременность, синдром гиперстимуляции яичников.

Последний представляет собой разнообразный комплекс симптомов, который возникает в ответ на последовательное введение препаратов фолликулостимулирующего гормона и ХГЧ. Обычно он развивается ко второму – четвертому дню проведения индукции (ранний синдром гиперстимуляции), однако отмечены и случаи позднего синдрома(на 5 – 12-й неделях беременности), который протекает значительно тяжелее.

В зависимости от степени тяжести течения различают 4 степени этого осложнения, которые могут проявляться дискомфортом, тяжестью и болями в животе, многократной рвотой, поносом, отеками конечностей, лица и передней брюшной стенки, асцитом, гидротораксом, снижением артериального давления и т. д. В тяжелых случаях необходимо лечение в условиях отделения интенсивной терапии.

Синдром гиперстимуляции является наиболее опасным осложнением, которое, к счастью, развивается при естественном зачатии и искусственной инсеминации очень редко (меньше 3-5%), в отличие от ЭКО.